假期无聊，简单研究了一下最近全球爆火的减肥神药——司美格鲁肽（Semaglutide），它是一种新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。医药里面经常有类似的这么一长串名词，所以我们挨个拆开理解，首先看这个药能够工作的核心，胰高血糖素样肽-1（后文简称GLP-1）。
GLP-1是一种由肠道分泌的激素，能够通过葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，并通过中枢性抑制食欲来减少进食量，从而达到降糖降重的作用。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的作用机理主要包括以下几个方面：
1. 促进胰岛素的合成和分泌：GLP-1可以与胰岛β细胞上的受体结合，通过cAMP/PKA和IP3/Ca2+信号通路增加胰岛素的合成和分泌。
2. 抑制胰高血糖素的分泌：GLP-1可以抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进一步降低血糖。
3. 延缓胃排空：GLP-1可以抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延长胃排空时间，从而减缓餐后血糖的升高速度。
4. 抑制食欲：GLP-1可以通过作用于下丘脑的饱食中枢，减少食物摄入和体重增加。
5. 保护胰岛β细胞：GLP-1可以促进胰岛β细胞的增殖和分化，抑制其凋亡，从而具有保护胰岛功能的作用。
总体来说，GLP-1通过多种作用机理共同达到降血糖的效果，同时还具有减肥和保护胰岛功能的作用。所以简单理解，GLP-1就是人体本身产生的这一种多功能的可以降血糖的激素。
而第二个名词是受体激动剂，所谓受体激动剂，就是他也可以和激素一样与细胞膜上的特异性受体结合，通过激活受体而启动一系列的生化反应，最终产生类似于激素的生理效应。这个过程通常涉及G蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导通路。具体来说，受体激动剂与受体结合后，会促使受体发生构象变化，进而激活与之偶联的G蛋白。活化的G蛋白可以进一步激活下游的效应分子，如腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）等，从而生成第二信使分子，如环腺苷酸（cAMP）、二酰甘油（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）等。这些第二信使分子可以进一步激活下游的蛋白激酶、离子通道等，最终引起特定的生理效应。需要注意的是，受体激动剂的作用机制具有多样性和复杂性，不同的受体激动剂可能有不同的作用机制和生理效应。一言以蔽之，受体激动剂是一种人工产生的，主动送进人体内的，能够产生与自然激素相似反应的类激素。
所以回归正题，人体自然产生GLP-1是一种肠促胰岛素分泌激素，通过与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖。而GLP-1受体激动剂是一种人工合成的药物，其结构与人体自然产生的GLP-1类似，且同样能与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合，发挥与GLP-1类似的生物学效应，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空等，从而降低血糖。可以说，GLP-1受体激动剂是模拟GLP-1的作用机制而开发的药物，具有类似的治疗作用。但需要注意的是，GLP-1受体激动剂并不是人体自然分泌的激素，因此在使用时需要特别注意其副作用和不良反应。
相比于人体自然产生的GLP-1，新型长效GLP-1受体激动剂的优势在于具有更长的半衰期和更高的稳定性，因此可以更长时间地发挥作用，更好地控制血糖和减轻体重。这些药物的出现为2型糖尿病患者提供了新的治疗选择，尤其是对于那些使用传统降糖药物无法达到理想血糖控制的患者。
在研发过程中，诺和诺德公司的研发团队对司美格鲁肽的分子结构进行了精心设计，以提高其药效和稳定性。具体来说，他们采用了以下策略：
在司美格鲁肽的第8位，将丙氨酸替换为α-氨基异丁酸（Aib），以抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）的降解作用，同时提高司美格鲁肽与GLP-1R的亲和力。
在司美格鲁肽的第26位，连接了一个C18脂肪二酸侧链，并以谷氨酸作为连接头（γGlu-2xOEG linker），以增加白蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长药物半衰期。
此外，为了实现口服给药，研发团队还使用了SNAC（N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）作为吸收增强剂，以促进司美格鲁肽在胃肠道的稳定性和吸收效果。
在经过一系列临床试验后，在2017年12月，美国食药监局（FDA）就批准了司美格鲁肽注射液上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。在此之后，诺和诺德公司继续进行了一项名为“STEP”的全球多中心临床试验，旨在评估司美格鲁肽在减肥方面的安全性和有效性。该试验共招募了约4500名肥胖或超重患者，分为4个组别，分别接受不同剂量的司美格鲁肽或安慰剂治疗。
临床试验数据显示，治疗12周后，肥胖或超重患者的平均体重减轻6%左右；68周时减重17-18%。此外，司美格鲁肽还显示出良好的安全性，主要不良事件为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。基于这一临床试验结果，诺和诺德公司向美国FDA提交了司美格鲁肽用于减肥适应症的上市申请。2021年6月，美国FDA批准了司美格鲁肽注射液用于减重的适应症上市。这一决定基于“STEP”试验的数据，认为司美格鲁肽在减肥方面具有显著的效果和良好的安全性。不过在国内，2021年4月，司美格鲁肽适用于2型糖尿病的适应症获批上市。目前尚未获批用于减肥适应症。
在糖尿病适应症上，司美格鲁肽在2022年全球销售额达到59.3亿美元，同比增长77%，已经成为诺和诺德的第二大单品。在中国市场，2022年GLP-1类药物市场规模已增至57亿元左右，其中司美格鲁肽国内销售金额达22亿元。随着国内糖尿病患者人数的不断增加，GLP-1类药物的市场需求还将继续增长。在减肥适应症上，全球约有10亿人存在超重或肥胖问题，市场潜力巨大。在美国，FDA已经批准了多款GLP-1受体激动剂用于减肥适应症，其中包括司美格鲁肽。在国内，虽然司美格鲁肽尚未获批用于减肥适应症，但随着国内肥胖问题的日益严重，未来GLP-1受体激动剂在减肥市场的潜力也将逐渐显现。根据国金证券的测算，国内GLP-1药物在肥胖症患者中应用市场空间预计将超过200亿元。而德邦证券给予了更乐观的估计，认为全国GLP-1类药物在肥胖及减重的销售峰值有望超过400亿元。（药物市场空间受到多种因素的影响，包括患者人数、市场竞争、政策环境等，此外，药物研发具有高风险和高不确定性。）